Медико-социальные проблемы вспомогательных репродуктивных технологий с позиции педиатрии
Репродуктивные технологии

Медико-социальные проблемы вспомогательных репродуктивных технологий с позиции педиатрии

31.01.2020

В этой статье представлен анализ данных литературы последних лет, посвященной особенностям состояния здоровья и развития детей, родившихся с помощью вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Данные статистики свидетельствуют о лавинообразном увеличении частоты применения ВРТ как метода лечения бесплодия. В обзоре литературы отражены исходы перинатального периода у детей после ВРТ, частота врожденных пороков развития и генетических заболеваний в этой популяции, возможные отдаленные патологические состояния у детей, родившихся с помощью ВРТ. Подавляющее большинство исследователей связывают неблагоприятные влияния ВРТ на организм ребенка с недоношенностью и многоплодием (трансфер нескольких эмбрионов с последующей частичной редукцией). Указывается, что широкое внедрение ВРТ может способствовать вертикальной передаче факторов родительского бесплодия в популяции. Применение ВРТ в некоторых случаях сопряжено со спорными этическими и правовыми проблемами (суррогатное материнство, донорство ооцитов). Дальнейшее совершенствование технологий ВРТ (предимплантационная подготовка, медико-генетическая диагностика, сокращение частоты многоплодий) не является альтернативой для широкой медико-социальной профилактики нарушений в репродуктивной сфере у подростков и молодежи.

Пренатальная диагностика


Статистические данные за 5 лет (2009–2014 гг.): динамика нарастания частоты использования вспомогательных репродуктивных технологий

В последние годы во всем мире частота использования вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) нарастает, что связано с увеличением частоты встречаемости бесплодия. В развитых промышленных странах (США, страны Европы) удельная доля детей, родившихся с помощью ВРТ, достигает 1–2%. С 1978 по 2010 г. при помощи ВРТ в мире родилось более 5 млн детей. По данным Регистра центров ВРТ Российской Федерации за 2012 г., в нашей стране на 1 млн населения в этом году было выполнено 438,7 циклов ВРТ (в 2011 г. — 398,3 цикла), что в 2 раза ниже среднеевропейских показателей. В 2012 г. доля родов после ВРТ в России составила 0,77% (доля новорожденных за счет многоплодия — 0,84%) от всех родившихся в 2012 г.

Таким образом, для акушеров-гинекологов и педиатров дети, рожденные с применением ВРТ, становятся повседневной реальностью, что требует оценки состояния их здоровья и разработки алгоритмов дифференцированного наблюдения.

Данные метаанализа исследований, посвященных состоянию детей, рожденных с помощью ВРТ, неоднозначны, поскольку методология оценки факторов, влияющих на здоровье этих детей, различна. Большинство исследователей указывают, что технологии экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и переноса эмбрионов (ПЭ), интрацитоплазматической инъекции сперматозоидов (ИКСИ), подготовки донорских ооцитов и сперматозоидов, криоконсервации эмбрионов постоянно совершенствуются и становятся все менее травматичными для эмбриона (гаметы, зиготы, бластоцисты). 

В то же время сохраняют свою значимость:

• причины родительского бесплодия как фактор риска развития эндокринных и нейросоматических (в т.ч. генетических) заболеваний плода, а также как фактор риска неполноценной имплантации эмбриона;
• многоэтапная медикаментозная (гормональная) подготовка женщины и гормональное сопровождение
индуцированной беременности;
• процедура подготовки зародышевых клеток.

Известно, что избыточная масса тела и ожирение у женщины являются одной из причин бесплодия. Глобальная эпидемия ожирения сопровождается ростом показателей избыточного веса / ожирения у женщин репродуктивного возраста, что имеет негативное влияние на женское репродуктивное здоровье с точки зрения снижения оплодотворяемости, увеличения частоты выкидышей, а также осложнений у матери, плода и новорожденного. Избыточная масса тела или ожирение у женщины в момент зачатия могут иметь значительные последствия для будущего ребенка, поскольку признаны взаимосвязи между событиями, происходящими в период антенатального и внутриутробного развития с инцидентами взрослых расстройств. Известно, что избыточный вес во время беременности увеличивает риск развития гестационного диабета и рождения младенца с большим для его гестационного возраста весом. 

Эти наблюдения имеют особое значение, учитывая, что вес при рождении коррелирует с весом в более поздний период жизни. Результаты эпидемиологических исследований показывают, что масса тела матери в момент зачатия и увеличение веса во время беременности связаны с повышенным риском сердечно-сосудистых и метаболических заболеваний у потомства в дальнейшей жизни.

Становится все более очевидным, что питание и вес матери в периконцептуальный период могут повлиять на качество ооцитов, развитие эмбриона и здоровье потомства. Фолликул яичника обеспечивает питательные вещества для развивающегося ооцита. Так, глюкоза, присутствующая в полости фолликула, преобразуется в пируват, который затем транспортируется в ооцит, где подвергается окислению для обеспечения его аденозинтрифосфорной кислотой. Кроме того, ооциты содержат значительное количество эндогенных триглицеридов, которые служат источником энергии в метаболических процессах при созревании ооцитов.

Обнаружено, что фолликулярная среда яичниковизменяется у женщин с ожирением: повышается содержание триглицеридов, глюкозы и инсулина, транспорт которых в ооцит может иметь фенотипические последствия. В экспериментах доказано, что воздействие среды с высоким содержанием жира на ооциты в процессе окончательного созревания уменьшает жизнеспособность эмбрионов после оплодотворения, изменяет экспрессию ключевых метаболических генов и метаболиче
скую активность в полученных бластоцистах.

В исследовании С. Leary и соавт. изучали темпы развития и метаболический профиль эмбрионов, полу-
ченных из ооцитов женщин с избыточной массой тела и ожирением, обратившихся за процедурой ЭКО / ИКСИ.

Установлено, что ооциты от женщин с индексом массы тела (ИМТ), превышающим 25 кг/м2, имеют меньшие размеры и, следовательно, менее вероятно завершают развитие после оплодотворения. Эти эмбрионы при развитии достигают стадии морулы быстрее, чем эмбрионы от женщин с ИМТ <25 кг/м2, а полученные бластоцисты содержат меньше клеток, в частности, в трофэктодерме. Наличие меньшего числа клеток в трофэктодерме может оказать влияние на размер и инвазивные свойства трофобласта и последующей плаценты.

Кроме того, в бластоцистах, полученных из ооцитов женщин с ИМТ >25 кг/м2, также уменьшалось потребление глюкозы, что привело к модификации метаболизма аминокислот и повышению содержания эндогенных триглицеридов. Показано, что эти различия не зависят от ИМТ мужчин-доноров.

Данные С. Leary и соавт. демонстрируют, что высокий ИМТ женщин в момент зачатия связан с особыми
фенотипическими изменениями в зародыше в период предимплантационной подготовки, подчеркивая важность периконцептуального веса беременной в оптимизации оплодотворения и дальнейшего здоровья матери и потомства. Выявленные изменения в метаболической направленности человеческих эмбрионов, которые наиболее вероятно являются следствием овариальных условий, при которых созревает яйцеклетка, могут снизить шансы на зачатие для женщин с избыточным весом и обеспечивают доказательства того, что метаболический профиль эмбриона на ранней стадии формируется в неоптимальных условиях в момент зачатия.

Наблюдаемые изменения могут указывать на долгосрочные последствия для здоровья потомства женщин с избыточным весом и ожирением, прошедших процедуру ЭКО / ИКСИ.

Наряду с причинами родительского бесплодия и его воздействия на здоровье будущего ребенка, рожденного с использованием ВРТ, также изучают факторы риска неполноценной имплантации эмбриона при процедурах ЭКО. Так, в исследовании Т.А. Охтырской и соавт. представлены результаты исследования полиморфизма гена PAI-1 в эндометрии в период «окна имплантации» при неудачных попытках ЭКО: установлена высокая частота гетеро- и гомозиготного носительства полиморфизма данного гена, а также высокое содержание белка, кодируемого этим геном, в поверхностном эпителии
эндометрия, что является причиной нарушения адгезии и инвазии бластоцисты.

Интересы будущего ребенка иногда вступают в противоречие с интересами сохранения здоровья матери: так, некоторые технологии стимуляции овуляции создают меньшую нагрузку на эндокринную сферу женщины, но при этом ухудшаются морфологические характеристики ооцитов и эмбрионов.

Среди причин женского бесплодия наименее опасны для плода нарушения проходимости маточных труб и аномалии строения матки, значительно более опасны эндокринные и тяжелые соматические, а также наследственные заболевания будущей матери. 

По поводу факторов, вызывающих мужское бесплодие, мнения исследователей противоречивы: многие авторы указывают на повышенный риск передачи потомству мужского бесплодия при проведении процедуры ИКСИ. Этот риск связан со значительной частотой анеуплоидий в ядрах сперматозоидов при астено- и олигоастенозооспермии у мужчин — распространенных причинах мужского бесплодия. 

Кроме того, установлено, что малая подвижность сперматозоидов обусловлена генетически, и существует определенный риск передачи гена дисплазии фиброзного слоя жгутика сперматозоида при использовании донорской клетки.

Исходы перинатального периода у детей, рожденных с использованием ВРТ

В педиатрии, и особенно в неонатологии, одним из важных аспектов оценки благополучия ребенка является анализ исходов перинатального периода. Как правило, беременности, наступившие вследствие использования ВРТ, сопряжены с повышенным в 1,5–2 раза (по сравнению с естественно наступившей беременностью) риском развития таких состояний, как предлежание плаценты, преждевременная ее отслойка, фетоплацентарная недостаточность и задержка внутриутробного роста (ЗВУР), а также преэклампсия. Все это создает условия для хронической внутриутробной гипоксии плода.

Отмечено, что частота недонашивания при беременности, наступившей путем ЭКО, выше не только при многоплодии, но и при одноплодной беременности. Частота индуцирования родовой деятельности или оперативных родов при беременностях после ЭКО превышает популяционную частоту в 1,5–2 раза, поэтому у детей, рожденных такими женщинами, повышен риск перинатальных поражений нервной системы гипоксически-ишемического генеза с последствиями в виде ранней и поздней неонатальной смертности, перивентрикулярной  лейкомаляции, подверженности инфекционным процессам. 

Особенно выражены все эти нарушения у маловесных недоношенных, рожденных от многоплодных беременностей (при множественном трансфере эмбрионов). Тяжелая сочетанная перинатальная патология у этих младенцев (как правило, сочетание поражения центральной нервной системы с ретинопатией и бронхолегочной дисплазией) определяет высокий риск их инвалидизации.

Риск недостаточной массы тела при рождении в результате одноплодной беременности, по данным метаанализа А. Pinborg и соавт., существенно выше при использовании ЭКО / ИКСИ, чем при спонтанно наступившей беременности (включая женщин с нарушениями здоровья); в то же время указывается на отсутствие достоверных различий по уровню перинатальной смертности в сравниваемых популяциях. Существуют отдельные неоднозначные указания, что на массу тела ребенка к моменту рождения влияет способ подготовки эмбриона к подсадке: отсутствие или наличие криообработки.

К неблагоприятным перинатальным исходам при беременности после ЭКО, помимо вышеуказанных состояний, можно отнести мертворожденность. Большинство авторов указывают, что при одноплодной беременности после ЭКО (как доношенной, так и недоношенной) показатели мертворождаемости и неонатальной смертности не отличаются от таковых в общих популяциях доношенных и недоношенных новорожденных. 

При многоплодной беременности после ЭКО показатели перинатальной и неонатальной смертности зависят от срока гестации к моменту родов и массы тела новорожденных. Хотя многоплодные беременности на фоне использования ВРТ сопряжены с повышенными рисками недонашивания относительно естественной беременности, данные о сравнении перинатальных исходов противоречивы: некоторые авторы указывают на меньший риск мертворождений и неонатальной смертности в группе детей, рожденных путем ЭКО, что, возможно, обусловлено преобладанием диэмбриональных подсадок в этих исследованиях. 

В то же время другие исследователи говорят о многократном повышении показателя перинатальной смертности при преждевременных родах после ЭКО (15 против 2,8‰ при спонтанной недоношенной беременности, соответственно).

У новорожденных в группе ЭКО отмечают повышенную частоту внутриутробной гипоксии и интранатальной асфиксии, синдрома дыхательных расстройств, патологической гипербилирубинемии. По некоторым данным, удельный вес этих состояний у ЭКО-детей в несколько раз выше, чем в общей популяции. 

Это увеличение частоты перинатальной патологии многие авторы связывают в первую очередь с многоплодием при полиэмбриональных подсадках (с последующей спонтанной или вызванной редукцией части эмбрионов). Многоплодие может наблюдаться и при переносе одной бластоцисты, поскольку на фоне интенсивной гормонотерапии возможно полное разделение пересаженного зародыша на 2 и более самостоятельных организма.

В последние годы в большинстве центров репродукции был достигнут консенсус по ограничению числа подсаживаемых эмбрионов, что способствовало снижению частоты перинатальной патологии после ЭКО. В первую очередь моноэмбриональные подсадки снизили частоту многоплодной беременности после ЭКО, хотя частота многоплодных родов при ВРТ остается высокой и достигает 25–50%.

Таким образом, большинство исследователей описывают повышенный риск осложнений беременности
и неблагоприятных перинатальных исходов при многоплодных ЭКО-беременностях в сравнении с одноплодными; в неблагоприятные исходы частично включаются отдаленные последствия перинатальной патологии (в т.ч. детский церебральный паралич). 

В последние годы появились отдельные работы, указывающие на повышенный риск перинатальных осложнений при донорстве ооцитов и суррогатном материнстве. Наряду с фактором недоношенности и многоплодия большое значение в определении перинатальных исходов и риска перинатальной патологии у детей после ЭКО имеют возраст матери, курение, феномен «исчезнушего близнеца» при пересадке более одного эмбриона

В последние годы определенное значение в развитии маточно-плацентарной недостаточности при беременности ЭКО придают также сниженной экспрессии плацентарных генов, ответственных за регуляцию клеточной дифференцировки.

По данным российских авторов, повышенная перинатальная смертность детей, родившихся после применения ЭКО, связана с многоплодием. 


Риск врожденных пороков у детей, рожденных путем ВРТ

Один из наиболее важных вопросов, связанных с ВРТ, — это проблема повышенного риска формирования врожденных аномалий развития у детей, рожденных после ЭКО / ИКСИ. Подавляющее большинство исследователей (данные метаанализов) отмечают превышение доли «больших» пороков у детей ЭКО по сравнению с общей популяцией на 30–40%. 

Так, в обзоре J. Wen и соавт., включившем анализ состояния здоровья более чем 100 тыс. детей, рожденных в Китае после ЭКО / ИКСИ, относительные риски врожденных аномалий (нервной системы, мочеполового тракта, пищеварительной системы, сердечно-сосудистых и скелетно-мышечных аномалий) составили от 1,43 (пороки глаз, уха, лица) до 2,01 (пороки нервной системы), причем риски при проведении процедуры ИКСИ были более высокими, чем при ЭКО и ПЭ.

В работе J. Fedder и соавт., в которой анализировали сведения более чем о 27 тыс. детей, родившихся
в Дании после использования ВРТ, указано на наличие врожденных пороков развития (ВПР) у 7% новорожденных, что в этой стране не имеет статистических различий с уровнем ВПР в общей популяции (по данным статистики большинства стран, частота ВПР в общей популяции новорожденных колеблется от 1 до 5%). 

По данным одного из ведущих по ВРТ в России учреждений — Центра планирования семьи и репродукции г. Москвы, среди 5386 детей, родившихся после ЭКО, пороки развития отмечены у 6,6% по сравнению с 5,27% в общей популяции новорожденных (относительный риск 1,25).

В популяционном исследовании, выполненном в США, определены наиболее частые пороки развития, встречающиеся у детей, рожденных после ЭКО: VACTERL (фенотип, включающий анальные и пищеводные атрезии, пороки сердца, позвоночника и почек) и окуло-ауриколовертебральный фенотип. Наиболее частыми пороками при ЭКО / ИКСИ признаны атрезия пищевода (с трахеопищеводным свищом или без него) и ануса.

В настоящее время активно изучают вклад различных факторов риска в происхождение врожденных пороков при ЭКО. Многие исследователи предполагают, что повышенный риск врожденных пороков связан не с самой процедурой ЭКО, а с факторами материнского бесплодия (эндокринные нарушения), сохраняющими свое влияние на плод после его переноса в матку, даже если речь идет о донорских ооцитах от здоровой женщины-донора. В то же время методика криоконсервации бластоцисты или эмбриона не является «безразличной» для плода: обсуждается возможная связь повышенного риска развития врожденных аномалий при витрификации эмбриона по сравнению с медицинским замораживанием. Возможно также существование связи между повышенным риском эмбриопатий и массивным применением при ЭКО-беременности гормональных и некоторых других препаратов, но убедительные сведения о такой связи отсутствуют. При изучении факторов риска врожденных пороков указывают на то, что разница в частоте аномалий в группах ЭКО- и не-ЭКО-детей нивелируется, если учитывать частоту пороков в так называемой субфертильной популяции (родители, которые длительное время не могли иметь потомство, но затем беременность наступила естественным путем). В этой популяции частота пороков развития сравнима с таковой при ЭКО. 

Также высказывают предположение о том, что дизиготные близнецы при ЭКО имеют меньший риск наличия пороков развития, чем монозиготные. Имеются отдельные работы, в которых установлен несколько более высокий риск ВПР при проведении процедуры ИКСИ по сравнению с ЭКО и ПЭ. В то же время другие авторы такую связь не подтверждают.

Опубликованы результаты сравнения двух больших групп ЭКО-детей, родившихся после использования двух различных методов получения сперматозоидов для ИКСИ: из эякулята спермы и с помощью пункции придатка яичка. Установлено, что по частоте недонашивания, недостаточной массы тела при рождении, а также по частоте аномалий развития эти группы достоверных различий не имели, но в то же время риск перинатальной смертности был несколько более высоким в группе детей, рожденных после взятия спермы из придатка яичка. Кроме того, имеются отдельные указания на большую частоту хромосомных аномалий в последней группе.

Генетические и эпигенетические нарушения у детей, рожденных с помощью ВРТ

Особую тревогу вызывает у врачей возможная связь ВРТ с повышенным риском наследственной и онкологической патологии у детей. В последние годы установлена важность эпигенетических нарушений, в особенности геномного импринтинга, в развитии многих наследственных заболеваний.

Геномный импринтинг — это эпигенетический феномен, связанный с регуляцией экспрессии материнских и отцовских аллелей в формирующемся новом организме и дифференцировкой их генокопий. Установлено, что нарушение процессов геномного импринтинга может приводить к отклонениям во внутриутробном росте плода и развитию впоследствии поведенческих нарушений. Некоторые синдромальные формы генетической патологии сейчас принято относить к болезням импринтинга: синдром Беквита–Видемана, синдром Прадера–Вилли.

Механизм геномного импринтинга изучали в своем исследовании S. Kitsui и соавт. Они установили, что критическая область хромосом 15q11.2–q14 содержит гены, подверженные геномному импринтингу. Множество повторяющихся элементов способствует интерстициальным дупликациям, образованию дополнительных маркерных хромосом и делеций, вызывающих синдромы аутистического спектра и Прадера–Вилли.

Предполагают, что импринтинговые нарушения могут быть ассоциированы и с онкологическими заболеваниями: как известно, для синдрома Беквита–Видемана характерна повышенная склонность к онкологическим болезням.

Впервые сведения о повышенной частоте болезней импринтинга у детей, родившихся с помощью ВРТ,
появились более 10 лет назад, однако последующие многоцентровые аналитические работы не выявили достоверных различий по частоте этих заболеваний среди...




Возврат к списку

Работа портала «issop.info» осуществляется по благословению митрополита Барнаульского и Алтайского Сергия. Сайт не является официальным приходским или церковным изданием. Православный информационный портал «issop.info» ставит перед собой задачу показать пользователям интернета истинность, красоту и глубину Православия. Если вы хотите задать вопрос или высказать свое мнение по поводу сайта или статей, напишите нам на почту opv-ak@yandex.ru.

© 2018-2020 issop.info - российский православный информационный портал. Мнение авторов материалов не всегда совпадает с мнением редакции.
При перепечатке ссылка на issop.info обязательна.
Православное христианство.ru. Каталог православных ресурсов сети интернет